C-Terminal Radical Oxidation Inhibits α-Synuclein Aggregation and Cytotoxicity via an Oxidative Oligomer-Disrupting Pathway

化学 氧化应激 蛋白质聚集 氧化磷酸化 细胞毒性 生物物理学 低聚物 DNA氧化 神经保护 单体 生物化学 氧化损伤 有机化学 体外 药理学 聚合物 生物 医学
作者
Xiaoli Wang,Tingting Liang,Aibing Jin,Chenao Zhang,Jiaxin Zhou,Mingrui Li,Ziyi Sun,Gongyu Li
出处
期刊:Journal of the American Chemical Society [American Chemical Society]
卷期号:147 (26): 23136-23144 被引量:3
标识
DOI:10.1021/jacs.5c06792
摘要

α-Synuclein (α-Syn) aggregation is a hallmark of Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders. This study investigates the impact of controlled radical oxidation on α-Syn aggregation and associated cytotoxicity. Using a microscale low-temperature plasma device for submillisecond radical oxidation, combined with native ion mobility-mass spectrometry and liquid chromatography-tandem mass spectrometry, we demonstrate radical-directed preferential oxidation of the α-Syn C-terminal region. This targeted oxidation leads to the inhibition of protein aggregation and reduced cytotoxicity in SH-SY5Y cells. Mechanistic analysis reveals that ultrafast C-terminal radical oxidation impairs α-Syn oligomerization propensity, likely by preventing conformational transitions critical for forming stable amorphous deposits and well-ordered fibers. Notably, this inhibitory effect is specific to monomer oxidation prior to aggregation rather than oxidation of preformed fibers. Our findings unveil a novel oxidative oligomerization-disrupting pathway that modulates α-Syn fibrillization behavior, offering new insights into the complex interplay between oxidative stress and protein aggregation in neurodegenerative diseases. This study challenges conventional views of the detrimental role of oxidative stress in α-Syn pathology and suggests potential neuroprotective strategies based on targeted oxidative modifications.
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