Stabilization of TGF‐β Receptor 1 by a Receptor‐Associated Adaptor Dictates Feedback Activation of the TGF‐β Signaling Pathway to Maintain Liver Cancer Stemness and Drug Resistance

癌症研究 信号转导衔接蛋白 信号转导 癌症干细胞 转化生长因子 生物 受体酪氨酸激酶 细胞生物学 干细胞
作者
Kewei Liu,Fanxuan Tian,Xu Chen,Biyin Liu,Shuoran Tian,Yongying Hou,Lei Wang,Mengyi Han,Shiying Peng,Yuting Tan,Yuwei Pan,Zhaole Chu,Jinyang Li,Linrong Che,Dongfeng Chen,Liangzhi Wen,Zhong‐yi Qin,Xianfeng Li,Junyu Xiang,Xiu‐Wu Bian,Qin Liu,Xiaoli Ye,Tao Wang,Bin Wang
出处
期刊:Advanced Science [Wiley]
被引量:2
标识
DOI:10.1002/advs.202402327
摘要

Abstract Dysregulation of the transforming growth factor‐β (TGF‐β) signaling pathway regulates cancer stem cells (CSCs) and drug sensitivity, whereas it remains largely unknown how feedback regulatory mechanisms are hijacked to fuel drug‐resistant CSCs. Through a genome‐wide CRISPR activation screen utilizing stem‐like drug‐resistant properties as a readout, the TGF‐β receptor‐associated binding protein 1 (TGFBRAP1) is identified as a TGF‐β‐inducible positive feedback regulator that governs sensitivity to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and promotes liver cancer stemness. By interacting with and stabilizing the TGF‐β receptor type 1 (TGFBR1), TGFBRAP1 plays an important role in potentiating TGF‐β signaling. Mechanistically, TGFBRAP1 competes with E3 ubiquitin ligases Smurf1/2 for binding to TGFΒR1, leading to impaired receptor poly‐ubiquitination and proteasomal degradation. Moreover, hyperactive TGF‐β signaling in turn up‐regulates TGFBRAP1 expression in drug‐resistant CSC‐like cells, thereby constituting a previously uncharacterized feedback mechanism to amplify TGF‐β signaling. As such, TGFBRAP1 expression is correlated with TGFΒR1 levels and TGF‐β signaling activity in hepatocellular carcinoma (HCC) tissues, as well as overall survival and disease recurrence in multiple HCC cohorts. Therapeutically, blocking TGFBRAP1‐mediated stabilization of TGFBR1 by selective inhibitors alleviates Regorafenib resistance via reducing CSCs. Collectively, targeting feedback machinery of TGF‐β signaling pathway may be an actionable approach to mitigate drug resistance and liver cancer stemness.
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