Remote control of JAK-STAT signaling through caveolae mechanics

Contrôle à distance de la mechano-signalisation JAK-STAT par les cavéoles La membrane plasmique de la plupart des cellules eucaryotes possède des nanodomaines lipidiques invaginés spécialisés appelés cavéoles. Comme les puits recouverts de clathrine, les cavéoles possèdent un manteau caractéristique composé de protéines essentielles comprenant les cavéolines et les cavines [Parton et Simons 2007, Parton et del Pozo 2013, Lamaze et.al 2017]. En plus d'être impliquées dans des fonctions cellulaires importantes telles que la transcytose, l'homéostasie lipidique, l'endocytose et la signalisation, le rôle protecteur des cavéoles dans le maintien de l'intégrité de la membrane plasmique dans des conditions de stress mécanique a récemment été démontré [Sinha et al. 2011]. Les cavéoles agissent comme des « réservoirs membranaires » qui peuvent s'aplatir en démantelant leur manteau protéique et ainsi amortir les variations de tension membranaire résultant des contraintes mécaniques. Après l'aplatissement des cavéoles, cavéolines et leurs protéines d'enveloppe sont libérées et cet événement a été supposé être impliqué dans la transduction du signal en aval [Nassoy et Lamaze 2012]. Le but de mon travail de thèse était de décrypter le contrôle précis de la signalisation par la mécanique des cavéoles. Nous avons donc essayé de disséquer la mécanotransduction cavéolaire en élucidant les événements moléculaires sous-jacents au contrôle de la signalisation JAK-STAT par le désassemblage des cavéoles. En combinant l’imagerie à super résolution à l’analyse de réseaux par apprentissage automatique (machine learning), nous montrons qu'en réponse à un stress mécanique, les cavéoles se fragmentent en assemblages plus petits (également appelés cavéoline-1 (Cav1) non cavéolaires) qui présentent une augmentation de leur mobilité au niveau de la membrane plasmique. En outre, nous avons constaté que Cav-1 régule négativement la phosphorylation de STAT3 dépendante de la kinase JAK1. De plus, nous avons observé l'interaction entre Cav1 et JAK1 qui augmente lors d'un stress mécanique plus important et qui est médiée par le domaine d'échafaudage de la cavéoline (CSD). L’ensemble de nos résultats démontrent que les cavéoles peuvent agir comme des organites de mécano-signalisation avec la capacité de contrôler à distance la transduction du signal en aval de la membrane plasmique.