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Inhibition of CXCL10 and IFN-γ ameliorates myocarditis in preclinical models of SARS-CoV-2 mRNA vaccination

CXCL10型 促炎细胞因子 趋化因子 医学 心肌炎 信使核糖核酸 免疫学 中和 接种疫苗 体外 炎症 肿瘤坏死因子α 药理学 基因表达 体外毒理学 体内 心肌细胞 诱导多能干细胞 利钠肽 细胞因子 干扰素 免疫系统
作者
Xu Cao,Amit Manhas,Y.M. Chen,Arianne Caudal,Gema Mondéjar‐Parreño,Wenjuan Zhu,Wenqiang Liu,Xiaohui Kong,Wenshu Zeng,Lichao Liu,Rui Zhao,James W.S. Jahng,Paul J. Utz,Kari C. Nadeau,Masataka Nishiga,Joseph C. Wu
出处
期刊:Science Translational Medicine [American Association for the Advancement of Science]
卷期号:17 (828): eadq0143-eadq0143 被引量:4
标识
DOI:10.1126/scitranslmed.adq0143
摘要

Messenger RNA (mRNA) vaccines against SARS-CoV-2 are highly effective and were instrumental in curbing the COVID-19 pandemic. However, rare cases of noninfective myocarditis, particularly in young males and typically after the second dose, have been observed. Here, we explore the mediators of this myocarditis to better understand and to enhance the safety of future mRNA vaccines. Through analysis of human plasma data and in vitro experiments with human macrophages and T cells, we identified increased C-X-C motif chemokine ligand 10 (CXCL10) and interferon-γ (IFN-γ) after exposure to BNT162b2 (Pfizer) or mRNA-1273 (Moderna). Neutralization of CXCL10 and IFN-γ during the second dose (21 days after the first dose) reduced vaccine-induced cardiac injury in mice. Neutralization also reduced cardiac stress markers such as the release of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) and expression of inflammatory genes in human induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived cardiac spheroids. When exposed to these cytokines in vitro, human iPSC-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) exhibited impaired contractility, arrhythmogenicity, and proinflammatory gene expression patterns. Genistein, a phytoestrogen implicated in reducing cardiovascular inflammation, mitigated these effects in iPSC-CMs. In mice exposed to these cytokines or receiving BNT162b2 vaccination, genistein treatment reduced cardiac injury markers and attenuated infiltration of neutrophils and macrophages into the heart. These findings implicate CXCL10-IFN-γ signaling as a contributor to myocardial injury in experimental models of mRNA vaccination and indicate that pharmacologic modulation, such as with genistein, may mitigate cytokine-driven injury.
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