Clobetasol 17-propionate 軟膏製劑之品質評估及其經皮吸收相關研究

類固醇類藥物長久以來地被廣泛地使用在治療牛皮癬、濕疹等皮膚疾 病上，其療效深受軟膏或乳霜基劑處方的影響，為評估國內俗名產品之品 質，首選 clobetasol 17- pro-pionate 為模式藥品，利用軟膏物化性質 、體外穿透試驗、局部藥理抗炎活性等系列實驗，以期建立局部軟膏製劑 品質評估之依據。同時由 clobetasol 17- propionate 實驗模擬處方之 研發，根據前所建立之品質評估方式進行處方的篩選以開發與原廠乳霜製 劑具有相同療效之模擬處方。進一步以此經篩選之模擬處方、市售俗名產 品中與原廠產品最接近及相差較大之處方與原開發廠產品進行簡易人體皮 吸收實驗，藉以與原開發廠產品比較 clobetasol 17- propionate 於人 體經皮吸收情形，並配合皮膚變白的時間與程度詳加探討。 Clobetasol 17- propionate 甲醇溶液於紫外光波長 240 nm 有最大吸收 值，因此以 高效液相層析儀進行分析時，於此條件下即可偵測 clobetasol 17- propionate 。此外， clobetasol 17- propionate 是 屬於親脂性藥物，其對水溶解度或對磷酸鹽所組成的緩衝溶液系統的溶解 度不佳，可以藉由加入不同比例乙醇、 PG 或 PEG 400 來提高藥物的溶 解度，得以當作體外實驗之溶媒，以維持受藥端形成 sinkcondition 之 狀態。 市售各種廠牌之 clobetasol 17- propionate，於實驗 中選取 5 種俗名產品與原開 發廠產品進行一系列之品質評估，包括藥 品自體外半透膜釋出實驗、體外動物皮穿透實驗、動物局部藥理實驗。結 果發現在藥品自體外半透膜釋出實驗中，僅市售處方E在釋出速率及釋出 量與原開發廠產品比較，有明顯的差異 (p＜0.05)。而在體外動物皮穿透 實驗中分別以 21 天大白鼠腹皮及兔腹皮為實驗動物皮，發現市售處方的 穿透速率、 48 小時穿透量及藥物在動物皮內含藥量並沒有明顯性的差異 (p＞0.05)，但以短時間 8 小時觀察藥物穿透速率則可以明顯區分處方之 間差異。り藥物抑制 croton oil 所引起之紅腫現象，發現各市售處方之 抗發炎作用沒有明顯差異，乃由於類固醇藥物經由與接受體的結合而產生 之藥理作用，在 clobetasol 17- propionate 強效藥物投予下，只要藥 物能飽和接受器就可以達到藥物的藥理作用。 實驗模擬處方經篩選以 JPN 處方之釋出速率及釋出量與原廠產品最為相 似，且於體外動物皮穿透試驗、動物皮內含藥量及局部抗炎活性均與原廠 產品無顯著差異。 此外，藉由簡易人體經皮吸收實驗及藥物引發 血管收縮作用觀察皮膚變白現象兩種方法評估處方於人體皮膚投予後之差 異。選用之四種處方，分別為 (1) 粘度小、半透膜釋出速率最大之市售 G 處方，(2) 粘度大、釋出速率最小之市售 H 處方，(3) 與原開發廠之 釋出最吻合之實驗模擬處方 (JPN) 以及 (4) 原開發廠乳霜處方。在累積 吸收量進行評估方面，以市售 E 處方＞原開發廠乳霜處方＝實驗模擬處 方 (JPN) ＞市售 F 處方。而以色差計觀察四種處方產生皮膚變白之程度 並沒有差異，但以市售 E 之處方引起變白之時間為最快，而市售 F 之處 方引起變白的時間則最長。針對藥物於不同投予時間的作用而言，粘度大 之處方經過短時間投予後，並沒有觀察到皮膚變白現象，推測由於藥物處 方粘度大造成藥物釋出少，因此沒有足夠藥物量進入皮膚來飽和接受器而 引發變白現象所致。 經由一系列從軟膏基本性質探討、體外半透膜 藥物釋出試驗、體外經皮穿透試驗、動物藥理實驗以及應用到人體之實驗 中，觀察到粘度小之處方其由於藥物從基劑釋出快， 8 小時觀察藥物穿 透皮膚速率也快，因此在人體實驗時，藥物也能更快速飽和接受體促使產 生皮膚變白的時間較快。再者，也因為粘度大造成藥物釋出慢，因此短時 間投藥下也無法產生足夠藥量去飽和接受體，以致於無法觀察到有皮膚變 白現象。由體外穿皮實驗到簡易人體經皮吸收實驗之結果具有一致性，顯 示對 clobetasol 17- propionate 局部外用製劑所建立粘稠度、半透膜 釋出實驗、動物皮穿實驗及動物藥理實驗之評估模式可反應其在體內吸收 量及速率的變化，並可進一步作為此類外用製劑之生體相等性評估依據。