DOT1L provides transcriptional memory through PRC1.1 antagonism

串扰 细胞生物学 生物 调解人 PRC2 抑制器 对抗 转录调控 细胞周期 融合蛋白 细胞周期进展 效应器 表观遗传学 神经科学 细胞 转录组 甲基化 下调和上调 转录因子 基因表达调控 蛋白质-蛋白质相互作用 计算生物学 化学 DNA甲基化 HEK 293细胞 细胞周期蛋白 血浆蛋白结合 自动调节 心理压抑
作者
Daniel Neville,Daniel T. Ferguson,Emily Heikamp,Zhihao Lai,Graham W. Magor,Charlene Lam,Olivia G. Dobbs,Vita Levina,Kathy Knezevic,James J. The,Shania Alex,Stephen C Suits,Bradon Rumler,Michael Uckelmann,Laure Talarmain,Enid Y. N. Lam,Andrew C. Perkins,Scott A. Armstrong,Charles C. Bell,Chen Davidovich
出处
期刊:Nature Cell Biology [Nature Portfolio]
卷期号:28 (2): 307-322
标识
DOI:10.1038/s41556-025-01859-8
摘要

DOT1L and Menin are essential cofactors for the oncogenic activity of MLL fusion proteins (MLL-FPs) in leukaemia. However, the mechanisms underpinning the therapeutic effects of their inhibitors remain unclear. Here we identify a critical role for the non-canonical Polycomb repressive complex 1.1 (PRC1.1) in mediating the cellular responses to DOT1L and Menin inhibitors. Menin inhibition induces PRC1.1-dependent deposition of H2AK119ub to silence a subset of MLL-FP targets, whereas DOT1L inhibition results in a genome-wide increase in H2AK119ub. We show that enhanced PRC1.1 activity arises specifically from the progressive loss of DOT1L-mediated H3K79 methylation, independent of MLL-FP displacement or transcriptional repression. This regulatory crosstalk is conserved across cell types and is driven by direct biochemical antagonism between H3K79 methylation and PRC1 activity. Together, our findings establish DOT1L as a component of transcriptional memory co-opted in leukaemia and suggest it serves as the missing link balancing the opposing forces of the MLL-Polycomb axis.
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