Νευροφαρμακολογική μελέτη του εξωπυραμιδικού συστήματος

Εισαγωγή: η Levodopa αποτελεί τη χρυσή θεραπευτική επιλογή για τη νόσο Parkinson. Η μακροχρόνια χρήση της όμως περιπλέκεται σημαντικά απο την εμφάνιση κινητικών επιπλοκών (δυσκινησία επαγώμενη απο Levodopa - LID) οι οποίες επιβαρύνουν την ποιότητα ζωής των ασθενών με νόσο Parkinson σε βαθμό που συναγωνίζονται πλέον την ιδια τη νόσο. Μέχρι σήμερα δεν έχει αποσαφηνισθεί ποιός είναι ο βέλτιστος τρόπος διαχείρισης της Levodopa ώς προς την κατευθυνση της καθυστέρησης της εμφάνισης ή/και του περιορισμού των κινητικών επιπλοκών. Σκοπός: Με την παρούσα μελέτη επιχειρείται να απαντηθούν τα εξής ερωτήματα: 1. Ποιος είναι ο βέλτιστος τρόπος χορήγησης Levodopa ώστε να επιτευχθεί καθυστέρηση της LID; 2. Είναι η εμφάνιση της αναπόφευκτη; 3. Ποια είναι η σχέση της συνολικής δοσολογίας της Levodopa σε ένα δεδομένο χρονικό διάστημα και ποια η σχέση της έντασης της ντοπαμινεργικής διέγερσης ώς προς την ίδια κατεύθυνση; Μέθοδοι: Χρησιμοποιήθηκε το πειραματικό ζωικό μοντέλο πρόκλησης ημιπαρκινσονισμού σε επίμυες με χορήγηση της νευροτοξίνης 6-OHDΑ, το οποίο εμφανίζεται όλο το φάσμα της LID. Προ της διεξαγωγής του κυρίου μέρους της μελέτης προηγήθηκε αξιολόγηση συνολικά της κινητικής συμπεριφοράς που εμφανίζουν τα πειραματόζωα και ιδιαιτέρως της συμπεριφοράς περιστροφής. Για το σκοπό αυτό τα πειραματόζωα χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες. Η ομάδα 1 έλαβε δόση Levodopa 1 X 6.25mg/Kg, η ομάδα 2 έλαβε 4 Χ 6.25 mg/Kg και η ομάδα 3 έλαβε 1 Χ 25 mg/Kg για τουλάχιστον 10 ημέρες, ενώ στη συνέχεια έγιναν διάφορες τροποποιήσεις στα δοσολογικά σχήματα. Αποτελέσματα: Από την αξιολόγηση της κινητικής συμπεριφοράς των πειραματόζωων διαπιστώθηκε ότι η συμπεριφορά περιστροφής αποτελεί κατα κύριο λόγο έκφραση της LID παρά στοιχείο για την εκτίμηση της αντιπαρκινσονικής δράσης αυτής. Στην ομάδα 1 δεν διαπιστώθηκε καμία μετρήσιμη δυσκινησία για τις πρώτες 12.5 ±2.5 ημέρες ενώ όταν αναπτύχθηκαν δυσκινησίες αυτές ήταν σημαντικά χαμηλότερες από οποιοδήποτε άλλο θεραπευτικό σχήμα. Η ομάδα αυτή φαινόταν να προφυλάσσεται έναντι της LID από την μετέπειτα αύξηση της δοσολογίας. Η ομάδα που λάμβανε 25 mg/Kg Levodopa εμφάνισε την υψηλότερη τιμή δυσκινησίας άμεσα. Η έναρξη της αγωγής με κατάτμηση των δόσεων (6.25mg X 4), είχε αποτέλεσμα πιο ήπια δυσκινησία σε σχέση με την άπαξ χορήγηση (25mg Χ 1) της ίδιας δόσης εξ αρχής. Η ίδια αθροιστική ποσότητα levodopa για τις πρώτες δέκα ημέρες της θεραπείας στις ομάδες 2 και 3, προκάλεσε διαφορετικής έντασης δυσκινησίες, με σημαντικά υψηλότερη τιμή στην ομάδα 3. Συμπεράσματα: σχετικά με την ανάπτυξη της LID περισσότερο σημασία έχει ο τρόπος της χορήγησης (όπως υποστηρίζεται από την υπόθεση της συνεχούς ντοπαμινεργικής διέγερσης) αλλά και η ένταση της ντοπαμινεργικής διέγερσης που προκαλεί κάθε μία από αυτές τις δόσεις, όπως δείχθηκε από την παρούσα μελέτη. Η έναρξη της αγωγής, στα πρώιμα στάδια της νόσου, με μικρές μοιρασμένες κατάλληλα μέσα στην ημέρα δόσεις, φαίνεται να είναι η βέλτιστη πρακτική. Τέλος, όπως δείχθηκε, η LID εφόσον εγκατασταθεί, δεν δύναται να υποστραφεί.