Étude de la régulation de la transmission synaptique et de la plasticité synaptique à long terme par l'astrocyte dans l'hippocampe adulte

Le fonctionnement du cerveau repose sur la communication entre les neurones au niveau de structures spécialisées : les synapses. La transmission synaptique est plastique et finement régulée au cours du temps. Dans l’hippocampe la plasticité synaptique à long terme serait la base cellulaire de la mémoire. Il est important de noter que les neurones ne sont pas seuls dans le cerveau et que les cellules gliales remplissent de nombreuses fonctions essentielles à son fonctionnement. Parmi elles, les astrocytes, idéalement positionnés entre les vaisseaux et les synapses, jouent un rôle clé dans la régulation de la transmission synaptique et de la plasticité synaptique à long terme. Pour se faire les astrocytes sont capables de détecter les neurotransmetteurs libérés dans la fente synaptique et en retour de libérer des gliotransmetteurs comme les purines et la D-sérine. Dans l’hippocampe de rats juvéniles, les astrocytes régulent l’efficacité de la transmission synaptique de base à l’échelle d’une synapse. De plus, chaque astrocyte occupe un territoire, ou domaine, exclusif au sein duquel il est en apposition étroite avec plus de 100 000 synapses voisines, appartenant à plusieurs neurones. Sur le plan fonctionnel cela pourrait leur permettre de coordonner la régulation la transmission à l’échelle de 100 000 synapses.Le but principal de ma thèse de mieux comprendre comment l’information est transmise et régulée à l’âge adulte dans l’hippocampe. Pour cela j’ai étudié le rôle de l’astrocyte dans la régulation de l’efficacité de la transmission synaptique à l’échelle de la synapse unique et du domaine. A l’aide de techniques d’électrophysiologie, en combinant des approches pharmacologiques et virales, les travaux que j’ai réalisé au cours de ma thèse ont permis de mettre en évidence que :(1) L’astrocyte, à l’âge adulte est toujours capable de réguler l’efficacité de la transmission synaptique de base à l’échelle de la synapse unique. Pour se faire l’astrocyte détecte le glutamate libéré dans la fente synaptique via le récepteur glutamatergique métabotropique de type 5 (mGluR5) et en retour libère des purines lui permettant d’augmenter l’efficacité de la transmission synaptique via leur action sur des récepteurs à l’adénosine présynaptique de type A2A. De manière très intéressante cette régulation semble être dépendante de l’activité étant donné qu’elle n’est plus présente lorsque le nombre de synapses activées augmente.(2) Le mGluR5 est, même chez l’adulte, un récepteur clé pour l’astrocyte puisqu’il est nécessaire au mécanisme de régulation de la transmission par les purines que j’ai étudié. En effet, pour mieux comprendre cette boucle de régulation, j’ai utilisé un nouveau vecteur viral développé en collaboration avec l’équipe de la Dr. Carole Escartin. Ce vecteur permet le blocage du mGluR5 spécifiquement dans les astrocytes par l’expression d’un peptide dominant négatif. Cette technique m’a permis de démontrer l’importance de ce récepteur astrocytaire dans la régulation de la transmission mais aussi de la plasticité synaptique à long terme.(3) Dans un second projet, réalisé en collaboration avec l’équipe du Dr. Jean-Michel Revest, j’ai étudié la plasticité synaptique à long terme et son altération dans le contexte du syndrome de Down (SD). Le SD ou trisomie 21, est la cause génétique la plus courante de déficience intellectuelle. Dans cette étude j’ai mis en évidence que le modèle murin de SD étudié présentait un déficit de plasticité synaptique à long terme qui était dépendant de la signalisation des récepteurs aux endocanabinoides (CB1) et qui est corrélée à un déficit de mémoire. La signalisation CB1 étant importante pour la production des gliotransmetteurs nécessaires à l’induction de la plasticité, ces résultats ouvrent des pistes prometteuses pour comprendre l’implication des astrocytes dans les déficits cognitifs du SD.