NNMT Orchestrates Metabolic‐Epigenetic Reprogramming to Drive Macrophage‐Myofibroblast Transition in Hypertrophic Scarring

肌成纤维细胞 重编程 细胞生物学 表观遗传学 细胞外基质 转录因子 化学 组蛋白 后生 同源盒 过渡(遗传学) 调节器 生物 癌症研究 上皮-间质转换 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 DNA甲基化 5-羟甲基胞嘧啶 纤维化 DNA损伤 细胞外 乙酰化 增生性瘢痕 转录组 烟酰胺
作者
Xiwen Dong,Weinan Guo,Yuxuan Qian,Wenyan Jin,Xiao-zhen Li,Jingyuan Yang,Qingrong Ni,Shuang Wu,Fanni Li,Hua Wang,Chun-ying Li,Hong Cai
出处
期刊:Advanced Science [Wiley]
卷期号:: e02727-e02727
标识
DOI:10.1002/advs.202502727
摘要

Abstract Hypertrophic scar (HS) is a cutaneous fibrotic disorder characterized by persistent myofibroblast activation and excessive extracellular matrix deposition. Elucidating the origin and characteristics of myofibroblasts remains a central focus in the field. This study identifies a novel subtype of scar myofibroblasts originating from macrophage‐myofibroblast transition (MMT). MMT cells constitute a significant proportion of HS myofibroblasts and drive HS progression. Multi‐omics analysis uncovered nicotinamide N‐methyltransferase (NNMT) as a metabolic orchestrator of MMT. Liquid chromatograph mass spectrometer reveals NNMT‐mediated depletion of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD + ) and S ‐adenosyl methionine(SAM), triggering H3K27ac accumulation and H3K27me3 loss. This epigenetic reprogramming facilitated the expression of master transcription factor paired‐related homeobox 1 (Prrx1) and its nuclear co‐condensation with super‐enhancer (SE) components. Inhibition of NNMT disrupted Prrx1‐SE interactions, suppressed MMT in vitro, and reduced scar volume in vivo. This study 1) identifies a new origin of scar‐associated myofibroblasts, 2) establishes metabolite‐guided epigenetic alteration as a regulator of myofibroblasts cellular plasticity, and 3) nominates NNMT as a therapeutic target for HS and related fibrotic disorders.
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