ZMYND8 protects breast cancer stem cells against oxidative stress and ferroptosis through activation of NRF2

氧化应激 KEAP1型 转录因子 下调和上调 癌症研究 SIRT6型 组蛋白 干细胞 抗氧化剂 活性氧 基因表达调控 机制(生物学) 化学 细胞生物学 发起人 氧化磷酸化 生物 信号转导 癌细胞 基因表达 细胞凋亡 基因
作者
Maowu Luo,Lei Bao,Yuanyuan Xue,Ming Zhu,Ashwani Kumar,Chao Xing,Jennifer E. Wang,Yingfei Wang,Weibo Luo
出处
期刊:Journal of Clinical Investigation [American Society for Clinical Investigation]
卷期号:134 (6) 被引量:36
标识
DOI:10.1172/jci171166
摘要

Breast cancer stem cells (BCSCs) mitigate oxidative stress to maintain their viability and plasticity. However, the regulatory mechanism of oxidative stress in BCSCs remains unclear. We recently found that the histone reader ZMYND8 was upregulated in BCSCs. Here, we showed that ZMYND8 reduced ROS and iron to inhibit ferroptosis in aldehyde dehydrogenase-high (ALDHhi) BCSCs, leading to BCSC expansion and tumor initiation in mice. The underlying mechanism involved a two-fold posttranslational regulation of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (NRF2). ZMYND8 increased stability of NRF2 protein through KEAP1 silencing. On the other hand, ZMYND8 interacted with and recruited NRF2 to the promoters of antioxidant genes to enhance gene transcription in mammospheres. NRF2 phenocopied ZMYND8 to enhance BCSC stemness and tumor initiation by inhibiting ROS and ferroptosis. Loss of NRF2 counteracted ZMYND8's effects on antioxidant genes and ROS in mammospheres. Interestingly, ZMYND8 expression was directly controlled by NRF2 in mammospheres. Collectively, these findings uncover a positive feedback loop that amplifies the antioxidant defense mechanism sustaining BCSC survival and stemness.
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