Dysfonction de l'immunité innée au cours du syndrome VEXAS : étude des mécanismes à l'origine des manifestations inflammatoires et de la susceptibilité aux infections sévères

Le syndrome VEXAS (Vacuoles, enzyme E1, lié à l'X, auto-inflammatoire, somatique) est associé à des mutations somatiques du gène UBA1, altérant l'ubiquitination des protéines dans les cellules myéloïdes et les cellules NK (Natural Killer). Toutefois, l'impact de ces altérations sur les voies cellulaires impliquées dans l'inflammation et la susceptibilité aux infections, caractéristiques de ce syndrome, reste mal compris. Ce travail visait à explorer deux effecteurs clés de l'immunité innée affectés par les mutations d'UBA1 : les monocytes/macrophages et les cellules NK. La première partie portait sur l'étude des monocytes et macrophages via un modèle in vitro de cellules monocytaire THP-1 génétiquement modifié et l’analyse d'échantillons de patients. Nous montrons que les monocytes mutés pour UBA1 sont sensibles à la mort cellulaire induite par le TNF-α via l’activation de RIPK1. Ceci est appuyé par la présence de marqueurs d’activation de ces voies de mort au sein des cellules monocytaires et macrophagiques de patients atteints de VEXAS. Nous relions ensuite le défaut de production de cytokines en réponse aux agonistes des TLR associé au VEXAS à un défaut de la voie NF-κB en aval de ces récepteurs dans les monocytes mutées. Ainsi, la perturbation de la réponse aux signaux de danger et l’activation des voies de mort cellulaire en contexte inflammatoire pourrait contribuer à la monocytopénie et à une susceptibilité aux infections. Enfin, la caractérisation des macrophages dérivés des THP-1 mutées pour UBA1 montre un phénotype pro-inflammatoire mais également un défaut d’efférocytose, lié à un défaut de dégradation lysosomale contribuant potentiellement à un défaut de résolution de l’inflammation tissulaire et à une vulnérabilité vis- à-vis des germes intracellulaires. La seconde partie portait sur la caractérisation des cellules NK chez les patients VEXAS et montre qu’il existe un déficit en cellules NK notamment de la population mature cytotoxiques CD56dim. Le phénotypage étendu met également en évidence des marqueurs d’épuisement associés à une réduction des récepteurs activateurs. L'analyse en scRNAseq montre une baisse des signatures associées à la cytotoxicité et à la production de cytokines. Les analyses fonctionnelles sur cellules NK de patients VEXAS a confirmé l’existence d’un défaut de production d’IFN-γ après activation et in vitro, les inhibiteurs d'UBA1 réduisaient la cytotoxicité et la viabilité des cellules NK. Enfin, un faible nombre de cellules NK circulantes était associée au risque d'infections sévères au cours du VEXAS. Ces données démontrent que le dysfonctionnement des cellules NK dans le syndrome VEXAS constitue un déterminant de la susceptibilité aux infections graves.