Wirksamkeit des IL‐17‐Hemmers SECUKINUMAB bei akuter generalisierter exanthematische Pustulose (AGEP)

Ein 63-jähriger Mann stellte sich mit Fieber und akut aufgetretenen Hautveränderungen vor. Bei ihm war eine arterielle Hypertonie und ein Diabetes mellitus Typ 2 bekannt, zu deren Behandlung er Hydrochlorothiazid, Ramipril und Metformin einnahm. In den letzten 14 Tagen hatte er zudem Terbinafin in einer Dosis von 250 mg/d aufgrund einer Onychomykose erhalten. Es zeigte sich ein suberythrodermatisch konfluierendes makulöses Exanthem mit disseminiert verteilten, zum Teil auch annulär gruppierten, stecknadelkopfgroßen Pusteln und vereinzelter collerette-artiger Schuppung (Abbildung 1). In der Dermatohistologie fand sich eine epidermale Spongiose mit apoptotischen Keratinozyten, subkornealen Pusteln und perivaskulär angeordneten lymphozytenreichen Infiltraten sowie zahlreichen Neutrophilen in der Dermis, die sich immunhistochemisch als CD15+ neutrophile Granulozyten darstellten. In der Labordiagnostik imponierte eine Leukozytose mit relativer Neutrophilie sowie ein erhöhtes C-reaktives Protein (78.8 mg/l). Wir stellten die Diagnose einer akuten generalisierten exanthematischen Pustulose (AGEP). Terbinafin als möglicher Auslöser wurde abgesetzt und eine systemische Kortikosteroidtherapie mit Prednisolon p.o. (1 mg/kg KG) eingeleitet. In den nächsten drei Tagen kam es unter dieser Behandlung jedoch zu keiner signifikanten Befundbesserung, zudem verschlechterte sich die diabetische Stoffwechsellage. Aus diesem Grund führten wir in Absprache mit dem Patienten einen Heilversuch mit dem IL-17-Antagonisten Secukinumab durch, da IL-17 einen wichtigen pro-inflammatorischen Faktor in der Neutrophilenaktivierung darstellt. Bereits 24 Stunden nach einmaliger subkutaner Gabe von 300 mg Secukinumab zeigte sich ein deutlich gebesserter Hautbefund mit zunehmender Abblassung, Sistieren der Pustelbildung und großflächig einsetzender Desquamation (Abbildung 2). Auch der Allgemeinzustand besserte sich zusehends, so dass die orale Kortikosteroidtherapie sukzessive reduziert und nach 3 Tagen komplett abgesetzt werden konnte. Vergleichende immunhistochemische Färbungen von Hautbiopsien aus läsionaler Haut, die vor und nach der Secukinumab-Gabe genommen wurden, zeigten ein nahezu komplettes Verschwinden des initial sehr ausgeprägten Infiltrats an CD15+ Neutrophilen. Mehrere Wochen nach Abheilung der AGEP erfolgte eine weitergehende allergologische Diagnostik. Während sich im Epikutantest keine Sensibilisierung auf Terbinafin zeigte, ließ sich in der zellulären In-vitro-Diagnostik mittels ELISPOT-Analyse peripherer mononukleärer Blutzellen des Patienten eine stark positive T-Zellantwort auf Terbinafin mit ausgeprägter Granzym-B-Sekretion nachweisen. Die AGEP gehört zur Gruppe der schweren kutanen Arzneimittelreaktionen und ist durch eine generalisierte Pustulose der Haut mit einem neutrophilenreichen, kutanen Entzündungsinfiltrat und systemischer Beteiligung, zumeist in Form von Fieber, neutrophiler Leukozytose und erhöhten Entzündungsparametern, gelegentlich auch Affektion innerer Organe wie der Leber, gekennzeichnet 1. Neben dem Absetzen der verdächtigten auslösenden Medikamente gilt die systemische Gabe von Kortikosteroiden zurzeit als therapeutisches Mittel der Wahl. Allerdings ist ihr Einsatz nicht unumstritten, zudem kann es zu zahlreichen steroidbedingten Nebenwirkungen kommen. Bislang fehlen kontrollierte Studien, welche den therapeutischen Effekt bei der AGEP belegen, wobei dies auch dem relativ seltenen Auftreten der AGEP und ihrem potentiell rasch fortschreitenden, selten auch letalem Verlauf geschuldet ist. Jüngste Untersuchungen zeigen, dass IL-17 eine bedeutsame Rolle in der Pathogenese der AGEP zu spielen scheint. Als wesentliche Quelle der IL-17-Sekretion werden hierbei die Neutrophilen angesehen, die durch T-Zellen aktiviert werden und denen eine zentrale Rolle als Effektorzellen der AGEP zukommt 2, 3. Der erfolgreiche und sehr gut vertragene Einsatz von Secukinumab bei dem dargestellten AGEP-Patienten zeigt, dass die gezielte Blockade IL-17-produzierender Entzündungszellen, hier in erster Linie neutrophiler Granulozyten, einen signifikanten Effekt auf die Entzündungsreaktion einer AGEP aufweist und somit eine vielversprechende Option bei unzureichend auf etablierte Therapieformen ansprechende oder stark progredient verlaufende Arzneimittelreaktionen einer AGEP sein könnte.