Discovery of EEDi-5273 as an Exceptionally Potent and Orally Efficacious EED Inhibitor Capable of Achieving Complete and Persistent Tumor Regression

广告 化学 铅化合物 IC50型 药理学 癌症研究 计算生物学 生物化学 体外 生物
作者
Rohan Kalyan Rej,Changwei Wang,Jianfeng Lü,Mi Wang,Elyse M. Petrunak,Kaitlin P. Zawacki,Donna McEachern,Chao‐Yie Yang,Lu Wang,Ruiting Li,Krishnapriya Chinnaswamy,Bo Wen,Duxin Sun,Jeanne A. Stuckey,Yunlong Zhou,Jianyong Chen,Guozhi Tang,Shaomeng Wang
出处
期刊:Journal of Medicinal Chemistry [American Chemical Society]
卷期号:64 (19): 14540-14556 被引量:21
标识
DOI:10.1021/acs.jmedchem.1c01059
摘要

Embryonic ectoderm development (EED) is a promising therapeutic target for human cancers and other diseases. We report herein the discovery of exceptionally potent and efficacious EED inhibitors. By conformational restriction of a previously reported EED inhibitor, we obtained a potent lead compound. Further optimization of the lead yielded exceptionally potent EED inhibitors. The best compound EEDi-5273 binds to EED with an IC50 value of 0.2 nM and inhibits the KARPAS422 cell growth with an IC50 value of 1.2 nM. It demonstrates an excellent PK and ADME profile, and its oral administration leads to complete and persistent tumor regression in the KARPAS422 xenograft model with no signs of toxicity. Co-crystal structures of two potent EED inhibitors with EED provide a solid structural basis for their high-affinity binding. EEDi-5273 is a promising EED inhibitor for further advanced preclinical development for the treatment of human cancer and other human diseases.
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