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Selective covalent targeting of GPX4 using masked nitrile-oxide electrophiles

GPX4 化学 电泳剂 共价键 谷胱甘肽 生物化学 组合化学 谷胱甘肽过氧化物酶 有机化学 催化作用
作者
John K. Eaton,Laura Furst,Richard A. Ruberto,Dieter Moosmayer,A. Hilpmann,Matthew J. Ryan,Katja Zimmermann,Luke L. Cai,Michael Niehues,Volker Badock,Anneke Kramm,Sixun Chen,R.C. Hillig,Paul A. Clemons,Stefan Gradl,Claire Montagnon,Kiel E. Lazarski,Sven Christian,Besnik Bajrami,Roland Neuhaus
出处
期刊:Nature Chemical Biology [Nature Portfolio]
卷期号:16 (5): 497-506 被引量:353
标识
DOI:10.1038/s41589-020-0501-5
摘要

We recently described glutathione peroxidase 4 (GPX4) as a promising target for killing therapy-resistant cancer cells via ferroptosis. The onset of therapy resistance by multiple types of treatment results in a stable cell state marked by high levels of polyunsaturated lipids and an acquired dependency on GPX4. Unfortunately, all existing inhibitors of GPX4 act covalently via a reactive alkyl chloride moiety that confers poor selectivity and pharmacokinetic properties. Here, we report our discovery that masked nitrile-oxide electrophiles, which have not been explored previously as covalent cellular probes, undergo remarkable chemical transformations in cells and provide an effective strategy for selective targeting of GPX4. The new GPX4-inhibiting compounds we describe exhibit unexpected proteome-wide selectivity and, in some instances, vastly improved physiochemical and pharmacokinetic properties compared to existing chloroacetamide-based GPX4 inhibitors. These features make them superior tool compounds for biological interrogation of ferroptosis and constitute starting points for development of improved inhibitors of GPX4. Nitrile-oxide electrophiles were identified as covalent inhibitors of GPX4 that exhibit increased selectivity and reduced off-target effects relative to chloroacetamide-based inhibitors.
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