Behavioral Characteristics of GRIN3A-overexpressing Transgenic Mice

N-methyl-D-aspartate(NMDA) 수용체는 중추신경계의 대표적 흥분성 신경전달물질인 glutamate의 수용체 중 하나로, NMDA 수용체 기본단위들의 발현 상태나 위치, 활동 정도에 따라서 수많은 신경학적, 정신적인 상태가 결정 될 수 있다. 많은 신경정신 질환들은 시냅스의 결함, 특히 NMDA수용체의 기능 장애가 그 원인으로 지목되고 있다. NMDA 수용체의 과잉활성뿐만 아니라 활동저하 역시 신경학적인 변화를 초래할 수 있기 때문에 NMDA 수용체 길항제와 부분효능제가 중추신경계 관련 질환의 치료제로 사용되고 있다. Glutamate의 증가는 뇌 관련 질환을 일으키거나 신경세포의 사멸을 초래하기 때문에 NMDA 수용체의 길항제가 이와 관련된 치료제가 될 가능성이 있다. 또한 지속적인 glutamate의 증가는 파킨슨병이나 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경질환을 야기하기도 한다. 동물 실험에서 NMDA 수용체 길항제가 허혈성 뇌 손상이나 외상적인 손상에 대해 신경보호 효과를 보여주는 것이 이를 뒷받침해준다. 그러나 NMDA 수용체를 구성하는 기본단위들에 대한 선택적인 약물들이 아닌 광범위한 길항제들은 부작용을 일으키고 치료효과가 높지 않다는 한계가 있다. 따라서 이러한 기본 단위들에 대한 선택적인 길항제에 대한 연구나 기본단위들의 발현 정도를 연구해야 할 필요성이 대두되고 있다. NMDA 수용체의 기본 단위는 세 가지 종류로 GluN1, GluN2(GluN2A, GluN2B, GluN2C, GluN2D), luN3(GluN3A,GluN3B)가 있으며, 전형적으로 GluN1과 GluN2의 결합으로 NMDA 수용체를 이룬다. NMDA 수용체 기본단위의 여러 조합은 중추신경계의 수용체가 다양성을 이루게 해주며 이러한 기본단위들의 조합과 발현 정도에 따라 NMDA 수용체의 기능이 결정 된다. 따라서 기본단위들의 조합이 NMDA 수용체의 조절능력의 중요한 요인이 되며 기본단위의 발현상태가 달라지면 NMDA 수용체의 기능이상이 생길 수 있다. 많은 중추신경계질환들에서 이러한 기본단위의 변화로 인한 NMDA 수용체의 기능이상이 원인으로 지목되고 있다. 이러한 중추신경계 질환들에 대한 연구는 대부분 NMDA수용체의 기본단위 중 가장 많은 부분을 차지 하는 GluN2의 변화에 초점이 맞춰져 있다. GluN3A의 경우 조현병에 영향이 있다는 연구결과가 보고 되었으나, 신경정신학적 질병들에 대한 연구가 GluN2에 비해 많이 진행되고 있지 않다.GRIN3A는 GluN3A를 암호화하는 유전자로서 GluN3A는 다른 NMDA 수용체의 기본단위들 보다 적은 부분을 차지하지만 시냅스의 발달에 관여하는 것으로 보고되고 있고, GluN3A의 증가는 NMDA 수용체의 기능을 저하시키는 것으로 알려져있다. 본 연구진은 사전 연구에서 GRIN3A가 주의력 결핍 과잉행동 장애 동물 모델인 본태성 고혈압 쥐에서 현저히 낮게 발현되는 것을 확인하였다.이를 통해 GluN3A가 신경정신학적 관련 질병에 기여 할 수 있다고 예측되는바 본 연구에서는 GRIN3A의 유전자 조작 마우스를 사용하여 GluN3A가 신경정신계에 어떤 영향을 미치는지 밝히고자 하였다.N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) are glutamate-gated ion channels that play a significant role in synaptic plasticity, learning, memory, and other behaviors. NMDARs are composed of various subunits and display unique properties depending on their subunit composition. The GluN3A subunit is thought to suppress NMDAR activity, however its exact function has not been well studied. Thus, we designed a transgenic mice overexpressing GRIN3A to assess the role of this gene on various behaviors. GRIN3A-overexpressing mice were subjected to an array of behavioral experiments including locomotor activity test, rota-rod test, elevated plus-maze (EPM) test, and Y-maze test. GRIN3A-overexpressing mice displayed hypoactivity but no effects on the rota-rod test, EPM test and Y-maze test. The GRIN3A-overexpressing mice that we have created can be utilized in elucidating the role of the GRIN3A gene and its product, the GluN3A subunit of NMDARs, on various behaviors associated with neuropsychiatric disorders, such as ADHD, and in finding possible therapeutic targets for these disorders.